Aunque no existen precedentes estrictos en el Antiguo Testamento ni temas que se vinculen de forma unívoca, Sebastián como santo militar fue asociado a veces a otros como San Mauricio y San Martín, así como a ciertos santos protectores contra la peste, especialmente San Roque o San Lázaro. Asimismo, aunque estrictamente San Sebastián no forma parte de los llamados "Catorce intercesores", culto de origen alemán difundido por las órdenes mendicantes, fue relativamente frecuente que se incluyese en este grupo de santos.

Pocos santos tan populares en Occidente como San Roque, especialmente durante los siglos XIV y XVIII, un tiempo sacudido y atormentado por las enfermedades y las muertes de unas gentes que condensaron su fe en la intercesión de un pobre peregrino al que, según la tradición, Dios había curado prodigiosamente de la peste y le había otorgado el poder de liberar de la misma a cuantos acudiesen a su amparo. Contemporáneo de la peste negra y de su danza macabra, San Roque, junto con la Virgen María, fue el refugio de una sociedad diezmada por las pruebas, que aspiraba a volver a encontrar el equilibrio y la paz del cuerpo y del espíritu.

Aunque su existencia, como la del propio San Sebastián, se ha puesto en duda o se ha reducido al mundo de la fantasía popular, se considera que San Roque vivió realmente, si bien la documentación de este misterioso personaje es escasa, su perfil histórico es difuso y las fuentes que existen sobre su figura son poco explícitas, sobre todo en cuanto a cronología. En realidad, los pocos datos referentes a San Roque son restos oscuros de un refrito de innumerables episodios más o menos legendarios. San Roque es ante todo la alegoría de un estado de vida. Es el tema del exilio o del alejamiento sintetizando la tipología de peregrino por excelencia.

La iglesia del monasterio sevillano de Santa Paula presenta una soberbia portada realizada a principios del siglo XVI, cuya autoría corresponde a Francisco Niculoso Pisano (cerámica plana), un autor anónimo italiano (tondo de la Natividad) y Pedro Millán (los otros seis tondos y los ángeles, con probable policromía de Francisco Niculoso Pisano). En uno de los tondos aparecen los santos Sebastián y Roque. Lamentablemente, es sin duda el peor conservado de todos los tondos, constituido por tres trozos de los cuales el inferior ha perdido prácticamente todo el vidriado. Llama la atención el contraste entre el cuerpo blanco de San Sebastián y el de San Roque, vestido con su hábito de peregrino en negro y con su llaga en la pierna. No aparece junto a Roque el ángel que en muchas representaciones del santo puede verse y ello se debe a que el origen de esta iconografía se llevará a cabo a lo largo del siglo XVI, en cuyos albores se realiza esta cerámica.

Muy interesante es también un óleo sobre tabla (imagen inferior) que se encuentra en la Iglesia de Santa María de la Mesa de Utrera (Sevilla), obra renacentista que ha sido atribuida al artista de origen lombardo Bernardino Luini. La obra refleja una "Sacra Conversazione" entre la Virgen con el Niño, flanqueados por los santos Sebastián y Roque. Esta composición fue muy desarrollada durante el Renacimiento por los artistas italianos, basándose en la representación de santos a ambos lados de la Virgen. Los dos santos representados en esta obra tuvieron mucho auge durante el Medievo, pues como hemos mencionado antes, ambos eran los protectores de los apestados en una época plagada de hambrunas, epidemias y pestes que asolaban constantemente a la población europea. En la obra se observa a María sedente sobre unas ruinas clásicas, portando en su regazo al Niño Jesús. A la diestra de la Virgen, aparece San Sebastián de pie, con las manos atadas a la espalda y asaeteado delante de un árbol, y a la siniestra, San Roque, igualmente de pie, con la pierna izquierda flexionada, una mano levantada en actitud de mesura y cruzando su mirada con la del Niño.