De los primeros años, marcados por las influencias clasicistas italianas, destaca el cultivo del género de la alegoría, que en Sequeira evoluciona hacia imágenes claramente representativas de los tiempos modernos.

La actividad de Sequeira en el campo del retrato fue intensa a los largo de toda su carrera, no solo como género de reflexión personal sino también en su vertiente de proyección pública: desde retratos individuales, en los que busca reflejar la personalidad de sus modelos, apreciándose algunas similitudes con retratos contemporáneos de Goya, hasta retratos de familia donde el espacio doméstico juega un importante papel, como el Retrato de Familia del I Vizconde de Santarém (imagen superior).

Dentro de la esfera privada destacan los autorretratos, con gran espíritu de veracidad, así como los retratos de su mujer e hija, donde es evidente una nueva sensibilidad romántica.

La etapa de madurez se corresponde con las obras pintadas en Francia y en su retiro italiano. En París pintó una excelente obra, La Muerte de Camões, hoy en día desaparecida, que le valió la Medalla de Oro en el Salón del año 1824. Se expone uno de los bocetos preparatorios de esta pintura, donde la iluminación y la carga dramática de la escena son ya claramente románticas. En los últimos años de su vida se dedica a la temática religiosa. La obra La Coronación de la Virgen es una buena muestra de esta época, en que el pintor portugués se expresa de un modo cada vez más abstracto, a veces a base ya sólo de simples manchas.

Además de la pintura, la producción de Domingos Sequeira abarcó numerosas actividades. Realizó diseños para proyectos diversos solicitados por los distintos poderes: medallas conmemorativas, monumentos funerarios, billetes de banco o uniformes, entre otras cosas. Destacan especialmente los trabajos realizados para la vajilla de plata que el Consejo de Regencia ofreció como regalo a Lord Wellington, como agradecimiento por su ayuda para derrotar al invasor francés, a los que dedicó varios años.

Sequeira es, sin duda, uno de uno de los mejores dibujantes de la Europa de su época. A través del dibujo, que ocupa un lugar esencial en su obra, alcanzó una expresividad y una libertad formal mucho mayor que en su pintura. Se trata del artista más importante de las primeras décadas del siglo XIX en Portugal.