El broche final a la fecunda trayectoria de Rafael lo puso La Transfiguración, una de las dos obras encargadas en 1517 por el cardenal Julio de Médicis para la Catedral de San Justo en Narbona -la otra fue "La resurrección de Lázaro" de Sebastiano del Pombo, actualmente en la National Gallery de Londres-, aunque se colocó inacabada en la cabecera del féretro de Rafael, prematuramente fallecido en 1520.

Rafael murió el mismo día de su cumpleaños: nació en Urbino el 6 de abril de 1483 y murió en Roma el 6 de abril de 1520, Viernes Santo en ambos casos. Tenía solo 37 años. Se cree que su existencia se vio precozmente consumida por su intensa actividad laboral y por los excesos de su vida privada. Los restos del artista yacen en el Panteón de Agripa tal y como era su deseo. Fue enterrado en el monumento romano y colocado bajo la estatua de la Virgen del Sasso, una obra encargada por el propio Rafael al escultor Lorenzo Lotti.

La Transfiguración no fue enviada en principio a Francia, ya que tras la muerte de Rafael, el cardenal se quedó con ella, regalándola más tarde a la iglesia romana de San Pietro in Montorio, donde fue colocada en el altar mayor. No fue hasta 1797, a raíz del Tratado de Tolentino entre Francia y la Santa Sede, cuando esta obra, como muchas otras más, acabó en Francia, concretamente en el Museo del Louvre de París. Tras la caída de Napoleón, fue devuelta a Roma según una de las cláusulas del Congreso de Viena, entrando a formar parte de la pinacoteca de Pío VII, que luego daría lugar a la Pinacoteca Vaticana construida en 1932 por el arquitecto milanés Luca Beltrami por encargo del por entonces pontífice Pío XI.

Dos episodios milagrosos, narrados de forma separada en el evangelio de Mateo, se superponen en la obra: en la parte superior, la transfiguración de Jesús en el monte Tabor, ante los discípulos Juan, Pedro y Santiago, postrados con temor ante la visión de los profetas Moisés y Elías flanqueando al Maestro; en la inferior, el resto de los apóstoles igualmente conmocionados ante el niño endemoniado que Cristo curará tras su regreso del monte Tabor. Esta innovación iconográfica se debe probablemente al deseo de Rafael de agregar apuntes dramáticos a la escena para competir mejor en el encargo con la obra de Sebastiano del Piombo, ya que su tema de la "Resurrección de Lázaro" era de por sí dramático y dinámico. En La Transfiguración, la gesticulante y sonora dramatización destaca sobre todo en la parte inferior con el retorcido dorso de la madre.

Arriba a la izquierda aparecen dos santos que unos expertos identifican con Felicísimo de Roma y Agapito, por ser su fiesta el día de la solemnidad de la Transfiguración, y otros con los santos Justo y Pastor por ser protectores de la ciudad francesa de Narbona. Muy interesante es el atardecer que aparece en la zona superior derecha, un paisaje que además sirve para indicar el momento del día en que sucedió el prodigio.

Las dos escenas muestran fuertes contrastes de luz, fuerza y dinamismo entre ellas. Arriba vemos una mayor intensidad de la luz por el halo divino de Jesús, cuya figura en vuelo alzando los brazos -experimentada por Rafael en obras como la "Visión de Ezequiel"- tiene influencias de Miguel Ángel. Por la nube que rodea a Cristo parece soplar un fuerte viento que sacude las vestiduras de los profetas y aplasta a los tres apóstoles sobre la colina. Abajo la luz se alterna con sombras profundas, revelando una agitada marea de brazos y manos que se desplaza hacia la derecha para confluir en la figura del niño endemoniado. En esta zona se acusa más la influencia de Leonardo, sobre todo su obra "Adoración de los magos". Sin embargo, las diferencias entre las dos escenas, simétrica y abstracta la superior y convulsa e irregular la inferior, no afecta a la armonía de un conjunto que se erige como una obra maestra absoluta del movimiento y la organización de masas.

Debido a la muerte de Rafael, esta obra al temple y óleo sobre tabla (405 x 278 cm), considerada por Vasari como la más celebrada, bella y divina del pintor, fue terminada por sus discípulos Giovan Francesco Penni y Giulio Romano, quien se hizo cargo sobre todo de rematar la escena inferior.

Tras el fallecimiento del pintor de Urbino, sus discípulos se encargaron de concluir otras pinturas que llevan el sello y el nombre de Rafael, caso de los frescos bíblicos que adornan las logias vaticanas diseñadas por el maestro para el palacio apostólico de Nicolás III, o los murales de la llamada "Sala de Constantino" (detalle en la imagen inferior) a partir de los cartones que Rafael había dejado hechos. Entre dichos discípulos destacan los nombres de Giovanni da Udine y de los mencionados Romano y Penni, así como de Perin del Vaga, Tommaso Vincidor de Bolonia, Pellegrino de Módena, Vincenzo Tamagni, Polidoro da Caravaggio y muchos otros.